سازوکارهای پاسخ به استرس - مجله سی نوا

ترجمه: حمید وثیق زاده انصاری

استرس، بیماری تازه عصر ما، به همان نسبت که بحث ها را به خود اختصاص داده، و مطب پزشکان را از بیماران انباشته نموده است، محققان را هم به خود مشغول داشته است، زیرا پاسخ های گوناگونی در خصوص ساختمان بدن انسان و ریزه کاری های مکانیسم تطبیق انسان با محیط خود را روشن می سازد. وقتی استرس ظاهر می شود هورمون ها به صحنه می آیند و مغز رهبری کار را بر عهده می گیرد. به راستی استرس چیست؟ استرس اثری است که هر چیز تازه، پیش بینی نشده و غیر منتظره محیط اطراف، در موجود زنده ایجاد می کند. این تعریف می تواند به موقعیت های بی نهایت زیادی اطلاق شود که ساختمان بدن ضمن رو به رو شدن با آن ها خود را تطبیق می دهد یعنی به آن ها پاسخ می گوید بدون آن که طرز کار خوب خود را به مخاطره بیاندازد.

بر عکسِ گیاهان که تماماً تابع شرایط محیطند، جانوران پست که تقریباً به همان نسبت تابعند، نمی توانند شرایط تغذیه و آب و هوای اطراف خود را تغییر دهند بدون آن که زندگیشان در مخاطره افتد. انسان در برابر اشیاء، موجودات و حتی احتیاجات شخصی خود به حدبیشتر آزادی دست یافته است. به عبارت دیگر مکانیسم زیستی-عصبی او قادر است با هر وضع تطبیق یافته و به او امکان دهد که به هر استرس فیزیکی و روانی پاسخ دهد. پاسخ ها به استرس های مختلف، همگی طبق یک طرح، سازمان داده می شوند و این موضوع را کلودبرنار، زیست شناس بزرگ، در بیش از یک قرن قبل دریافته بود. ساختمان بدن، هر چه که پیش آید، ضمن جمع آوری انرژی لازم برای فرایند تطبیق، تعادل خود را حفظ می کند. جمع آوری انرژی عموماً به کوشش های گوناگون در محل های متفاوت احتیاج دارد. مثلاً اگر واکنشی که استرس فراوری می کند، فرار یا مبارزه باشد، تغییرات اصلی تطبیق در ماهیچه ها، قلب و عروق ایجاد می شود. به عکس، اگر بدن انسان با یک حمله میکروبی رو به رو شود نخست سیستم دفاع ایمنی به حرکت در می آید، و انتها اگر استرس به علت تنبیه اخلاقی باشد، سیستم عصبی به جنب و جوش می افتد.

پیش از هر چیز باید تأکید کرد که استرس الزاماً یک عارضه حزن انگیز نیست. حتی به هم خوردنِ درب، خواندنِ یک نامه محبت آمیز، حرکتِ ساده تغییر حالت نشسته به ایستاده هم برای متخصص فیزیولوژی به منزله استرس هستند، زیرا هر یک از این حالات، تطبیق زیستی بدن انسان را می طلبد. بقای انسان از ایام گذشته تا به امروز به این نیروی تطبیق بستگی داشته است، به همین علت، آنالیز استرس محققان را به خود مشغول می دارد. در ابتدای قرن نوزدهم، تظاهرات تأثر قوی تعریف شده و مشخصات اتوماتیک و اجباری استرس در حیوان مشاهده شده است، چیزهایی مثل موی بر تن راست شدن، بزرگ شدن مردمک چشم، بالا رفتن فشار سرخ رگی، تند شدن آهنگ کار قلب و ریه، بالا رفتن قند خون، و ....

باری، در سال 1895 میلادی دو نفر امریکایی به نام های اُلیور و شافر اعلام کردند که با تزریق مقدار بسیار کمی از یک غده کوچک روی کلیه (غده فوق کلیوی) می توان همین حالات را در موش ها و گربه ها مشاهده کرد بدون آن که مورد حمله استرس قرار گیرند. کمی بعد، ماده ای که سبب فعالیت های مورد بحث می شد از این غده جدا شد و اپینفرین نام گرفت که امروزه آدرنالین نامیده می شود. حوالی سال 1900 میلادی الیوت اثرات این ماده را با اثراتی که از تحریک اعصاب سمپاتیک حاصل می شود مقایسه کرد الیوت کشف کرد که عمل اعصاب سمپاتیک روی اندام ها (تند زدن قلب، انقباض روده ها، افزایش فشار سرخ رگی به علت انقباض رگ های خونی و غیره) در اثر ترشح ماده ای مشابه آدرنالین میان اعصاب اندام ها صورت می گیرد. این هورمون، نور آدرنالین بود که در آن هنگام هنوز کشف نشده بود. چند سال بعد، یک داروساز آلمانی آزمایشی انجام داد که بعدها مشهور شد. او دو قلب قورباغه را در حالت زنده در مایع دو ظرف متفاوت ولی مرتبط قرار داد، از طریق جریان برق، اعصاب شتاب دهنده یکی از قلب ها را تحریک کرد و دید که قلب دیگر هم کمی پس از قلب اول با آهنگ تندتری می زند. ماده ای که اعصاب سمپاتیک قلب اول ترشح نموده بودند در مایع منتشر شده و به قلب دوم رسیده بود. این ماده همان نور آدرنالین بود. در سال 1911 میلادی، کائن امریکایی مجموعه اعمالی را که به بدن اجازه می دهد تعادل زیستی خود را حفظ کند و در برابر تحریکات محیطی هم واکنش نشان دهد، هومئوستازی نام نهاد و نقش عمده اعصاب سمپاتیک و غدد فوق کلیوی را در این مورد آشکار کرد. او همراه با لاپاز، این آزمایش را انجام داد: گربه ها را مقابل سگ هایی بردند که از شدت خشم پارس می کردند. سپس خونشان را آزمایش کردند. مشاهده شد که مقدار آدرنالین در آن ها به نحوی غیر عادی افزایش یافته است. پس از آن که غده فوق کلیوی بعضی از گربه ها را خارج کردند، آزمایش تکرار شد. این بار هیچ گونه تغییری در مقدار آدرنالین خون مشاهده نشد.

انتها حوالی جنگ جهانی دوم، سیلی در کانادا آشوب هایی را که استرس در دراز مدت در انسان ایجاد می کند کشف کرد و آن را آثار عمومی تخریب نام نهاد. این آثار چه در اثر ترشح آدرنالین ایجاد شود و چه در اثر تزریق بخشی از غده فوق کلیوی، سه مرحله دارد: در مرحله نخست یا واکنش آژیری، در نوجوان ها انهدام تیموس و در فرد بالغ تخریب سلول های خونی لنفوئید مسئول ایمنی دیده می شود. زخم لوله گوارش و کاهش حجم غدد فوق کلیوی هم بر آن افزوده می گردند. در مرحله دوم یا مرحله مقاومت، سیستم های دفاعی متشکل می شوند، غدد فوق کلیوی وزن و حجم عادی می یابند و ترشحاتشان به حد بیشتر می رسد. انتها اگر استرس ادامه یابد، مرحله ضعف قوا فرا می رسد.

نقش غده های فوق کلیوی

در تحقیقات اجرا شده در نیمه دوم قرن بیستم میلادی، محققان بیش تر متوجه طرز کار غدد فوق کلیوی و ارتباطشان با سایر غدد و سیستم عصبی و بیوشیمی ترشحات شدند. هر یک از غده های فوق کلیوی که در انسان بالای هر کلیه قرار دارند از دو قسمت کاملاً متمایز تشکیل شده اند چنان که گویی از دو غده صحبت می شود: قسمت قشری و قسمت میانی: 1- قسمت میانی یا مدولا از لحاظ منشأ جنینی، هم زمان با سیستم اعصاب سمپاتیک تشکیل می شود. این قسمت، از سلول های بزرگی به نام کرومافین تشکیل شده است که در مقابل اسید کرومیک به رنگ قهوه ای تیره در می آیند. رشته های عصب سمپاتیک که از نخاع خارج می شوند، اعصاب اسپلانکنیک را تشکیل داده به سلول ها می پیوندند. معمولاً سیستم سمپاتیک از رشته هایی تشکیل می شود که تقریباً در تمام طول نخاع از آن خارج می شوند و به سلول های عصبی می پیوندند که به صورت گروهی گانگلیون در اطراف ستون فقرات قرار دارند. نرون های گروهی به نوبه خود رشته هایی از خود خارج می کنند که اعصاب سمپاتیک را تشکیل می دهند و تا رگ ها و امعا و احشا می رسند. وقتی رشته خارج شده از نخاع مورد تحریک قرار گیرد (تحریک از مغز، به ویژه از هیپوتالاموس، وارد نخاع شده و به این رشته ها می رسد) در محل پیوستن به گانگلیون، استیل کولین آزاد می کند. اما رشته ای که از گانگلیون خارج می شود، به هنگام تحریک در محل پیوستن به امعا و احشا، نورآدرنالین ترشح می کند. استیل کولین و نورآدرنالین در این حال پیامبر یا منتقل کننده عصبی بوده، تأثیر عصبی را از رشته به گانگلیون و از عصب سمپاتیک به امعا و احشا منتقل می کند. طبق این تعریف، سلول های کرومافین و قسمت میانی غده فوق کلیوی همان نقش سلول های عصب گانگلیون را ایفا می کند. وقتی اعصاب اسپلانکنیک، که قابل تشبیه به رشته های پیش از گانگلیون هستند، تحریک شد، استیل کولین آزاد شده، روی گیرنده های استیل کولین که در غشاء سلول های کرومافین پخش شده اند می چسبد. این سلول ها، اقدام به پخش آدرنالین و نورآدرنالین (که جزء کاتکولامین ها هستند)، که از غده خرج می شوند، در رگ ها می کنند. بنا بر این، قسمت میانی غده فوق کلیوی به یک گانگلیون سمپاتیک قابل تشبیه است که مواد خود را مستقیماً در خون می ریزد. 2- قسمت قشری فوق کلیوی یا کورتکس. این لفاف محیطی فوق کلیوی یک سلسله هورمون سازنده استروئید به نام هورمون های کورتیکوئید ترشح می کند که از آن جمله می توان کورتیزون را نام برد، دارویی که خصوصیات درمانی آن شناخته شده است. این هورمون ها، هورمون های استرس هستند و در اثر تحریکات عصبی آزاد نمی شوند بلکه در اثر پاسخ به حضور یک هورمون دیگر ترشح می گردند و آن آدرنوکورتیکوتروپ ACTH است که از هیپوفیز قدامی ترشح می شود. هورمون اخیر هم چون همه هورمون های هیپوفیز قدامی در اثر هورمون های هیپوتالاموس CRF ترشح می شود. هورمون CRF را نرون های خاصی از هیپوتالاموس ترشح می کنند که ساخته شدن ACTH را در هیپوفیز قدامی در پی دارد و در خون وارد گشته به قسمت قشری غده فوق کلیوی می رسد و انتشار کورتیکوئیدها را باعث می شود.

فرضیه کوپلان فرانسوی

تا مدت ها، پاسخ هایی را که به استرس داده می شد از عمل هم زمانِ سه سیستم می دانستند: 1- سیستم های عصبی سمپاتیک محیطی. در مغز، علامت استرس، کار غده هیپوتالاموس را تسریع می کند. این علامت از راه نخاع به رشته های عصبی و سپس به گانگلیون سمپاتیک و اعصاب سمپاتیک می رسد و در انتهای این اعصاب، نورآدرنالینی آزاد می شود که روی همه امعا و احشا اثر می گذارد تا بتوانند در عمل ضد استرس شرکت کنند. 2- سیستم سمپاتیک میانی غده فوق کلیوی. این قسمت که در اثر اعصاب اسپلانکنیک فعال می شود آدرنالین و نورآدرنالین را در خون آزاد می کند تا به همه ماهیچه ها، امعا و احشا و غیره برسد. 3- سیستم قشری فوق کلیوی. فعال شدن هیپوتالاموس، هیپوفیز و غده فوق کلیوی، آزاد شدن کورتیکوئیدها در خون را در پی دارد. آن ها هم به امعا و احشا رسیده، بر متابولیسم سلول ها اثر می گذارند، حتی به مغز و هیپوتالاموس رسیده، آزاد شدن CRF را متوقف می سازند و به این ترتیب، ترشحات گذشته را تنظیم می کنند.

این طرح، فقط تصویری تقریبی از واقعیت را به دست می دهد. به خصوص که در خصوص تغییرات بی نهایت دقیق تطبیق های فیزیکی، چندان روشن کننده نیست. طبق آخرین اکتشافات، امروزه می دانیم که میان سیستم های متفاوت وابستگی هایی وجود دارد که متقابلاً موجب هماهنگی شان می شود و در واقع ما نه با سه سیستم متفاوت بلکه با یک سلسله اعمال وسیع سر و کار داریم که با ظرافت هم آهنگ شده، به واکنش های ما غنا می بخشند. یکی از نخستین اکتشافات که برداشت کلاسیک را در باره سه سیستم مورد سؤال قرارداده بود ارتباطات میان دو قسمت غده فوق کلیوی بود. کوپلان فرانسوی در حیواناتی که غده فوق کلیوی اشان مانند انسان از دو قسمت میانی و قشری ساخته شده است مشاهده کرد که قسمت میانی، آدرنالین ترشح می کند، در حالی که حیواناتی هم چون قورباغه یک غده کورتیکوئیدی دارند که از سلول های کرومافین جدا هستند و سلول های مذکور فقط نورآدرنالین ترشح می کنند. پس فراوری آدرنالین با همسایگی سلول های کرومافین و سلول های ترشح کننده کورتیکوئید ارتباط دارد. این فرضیه از طریق دو محقق امریکایی مورد تأیید نهاده شد. آنان ثابت کردند که کورتیکوئیدها پیش از نفوذ در موی رگ ها و جریان خون به مجاورت سلول های کرومافین می آیند. غشاء سلول های کرومافین گیرنده های کورتیکوئیدی دارد که آن ها را نخستین هدف کورتیکوئیدها قرار می دهند. کورتیکوئیدها مسئول سنتز PNMT (فنیل اتانل آمین - N متیل ترانسفراز) هستند که آنزیمی است مسئول تبدیل نور آدرنالین به آدرنالین. وقتی گیرنده های کورتیکوئیدی از طریق مولکول هایشان فعال می شوند، به نوبه خود فرایند رونویسی ژن فراوری کننده PNMT را از طریق RNA پیامبر سبب می شوند. کارخانه سلولی به ساختن این آنزیم مشغول می شود و این آنزیم، نور آدرنالین را به آدرنالین تبدیل می کند.

نقش کورتیکوئیدها در فراوری آدرنالین آن قدر مهم است که اگر هیپوفیز قدامی حیوان را از بین ببریم و او را از ترشح ACTH و در نتیجه کورتیکوئیدها محروم سازیم، آزاد شدن آدرنالین به هنگام استرس های تجربی را جذب نموده ایم. (یکی از استرس های تجربی که غالباً انجام می شود آن است که موش را از طریق یک گیره بی حرکت می کنند. او دردی احساس نمی کند ولی می ترسد و برای رهایی مبارزه می کند و در نتیجه دو استرس فیزیکی و روانی در او ایجاد می شود.)

دومین کشف اخیر مربوط به نقش نور آدرنالین و آدرنالین و مکانیسم سنتزشان است. آدرنالین تواناترین عامل ایجاد تغییرات زیستی برای پاسخ به استرس است. اگر خواسته فوریت کم تری داشته باشد، ترشح نور آدرنالین کافی است. آنزیم های لازم برای تهیه نور آدرنالین عبارتند از TH (تیروزین هیدروکسیلاز) و DBH (دوپامین بتا هیدروکسلاز). این آنزیم ها از طریق آزاد شدن استیل کولین که از رشته های سمپاتیک اسپلانکنیک ترشح می شوند، فعال می گردند. آنزیم TH، فعالیت DBH را در پی داشته که نور آدرنالین به وجود می آورد. مقدار TH حاضر بستگی به مقدار DBH سنتز شده دارد. نقش TH اساسی است و در سنتز آن دو حالت پیش می آید: به هنگام استرس کوتاه مدت، سلول های کرومافین اثری فراوری می کنند که مولکول های TH ذخیره شده در سلول ها را به آسانی فعال می کند. به عکس، در استرس های دراز مدت، افزایش مولکول های TH مشاهده می شود. در این صورت شاهد نئوسنتز یا به وجود آمدن مجدد آنزیم خواهیم بود.

اگر رشته های سمپاتیک یک حیوان را قطع کنیم هیچ گونه تغییری در فعالیت TH و DBH دیده نمی شود و با استفاده از ذخیره این دو آنزیم در سلول های کرومافین، ساخته شدن مقدار کمی از کاتکولامین ها (دوپامین و نورآدرنالین) ادامه یافته، احتیاجات عادی بدن تأمین می شود. اما اگر حیوان دچار یک استرس شدید شود ذخایر آنزیم ها بلافاصله به انتها می رسد بدون آن که قدرت دوباره سازی داشته باشد، درنتیجه سلول های کرومافین نمی توانند فراوری کاتکولامین را افزایش دهند و فقط با استفاده از استیل کولین می توان به افزایش آنزیم ها پرداخت و پاسخی برای تطبیق با استرس یافت. اگر سیستم سمپاتیک نقشی اساسی در فعالیت و سنتز TH دارد، تنها تحریک کننده این آنزیم ها با منشأ کاتکولامین نیست. مکانیسم های پاسخ به استرس فوق العاده پیچیده اند. به این ترتیب، در موشی که هیپوفیزش داغان شده است، کاهش تدریجی TH و DBH دیده می شود. به عکس، اگر به حیوان ACTH یا یک هورمون از قسمت قشری غده فوق کلیوی، مثل دکسامتازون،تزریق شود، آنزیم ها تمام اثر خود را بروز می دهند. بنا بر این واضح است که کورتیکوئیدها خود در فعالیت آنزیم های TH و DBH و در نتیجه سنتز کاتکولامین ها مؤثرند.

در کارهایی که در دهه های اخیر اجرا شده است با استفاده از تکنیک علامت گذاری مولکول ها، اثر کورتیکوئیدها در آنزیم ها تصریح شد: در حالی که آزاد شدن استیل کولین از اعصاب اسپلانکنیک، باعث ساختن مولکول های تازه آنزیم می شود، کورتیکوئیدها کاهش این مولکول ها را متوقف می سازند و این دو عمل مکمل یک دیگرند. به طور خلاصه، هر استرسی افزایش فراوری کاتکولامین را در پی دارد که به این ترتیب صورت می گیرد: 1- سیستم سمپاتیک فعال کننده اصلی برای سنتز کاتکولامین و TH است. این آنزیم دارای نقش مشخص کننده ای است. 2- آنزیم DBH کار TH را در تهیه نور آدرنالین دنبال می کند. فعالیت و سنتزش از طریق سیستم سمپاتیک و کورتیکوئیدها هماهنگ می شوند. 3- آنزیم سوم، PNMT، از طریق عمل کورتیکوئیدها، نور آدرنالین را به آدرنالین تبدیل می کند.

منبع: راسخون

منبع: راسخون